6. Neurotransmetteurs

Les neurotransmetteurs sont des molécules libérées dans la fente synaptique par les terminaisons présynaptiques et utilisées comme support de la communication synaptique chimique. Leur nombre dépasse la centaine. Ces substances se lient à des récepteurs spécifiques postsynaptiques et provoquent une brève modification du potentiel de membrane de la cellule cible ou une modification du métabolisme cellulaire.

Les neurotransmetteurs diffèrent d'une autre catégorie de signaux chimiques, les hormones, sécrétées par le système endocrinien (3). Celles-ci exercent en effet leur action sur des cellules cibles éloignées de la cellule sécrétrice. Cette "action à distance" se fait par libération des hormones dans la circulation sanguine. Les neurotransmetteurs agissent à des distances beaucoup plus faibles, le plus souvent inférieures au micromètre (les neurotransmetteurs se lient aux récepteurs de la cellule postsynaptique immédiatement adjacente aux terminaisons présynaptiques). Dans certains cas cependant, le neurotransmetteur diffuse localement et modifie les propriétés électriques de plusieurs cellules cibles situées à proximité des sites de sécrétion. Certaines substances agissent à la fois comme hormones et neurotransmetteurs (par exemple, l’arginine-vasopressine et l'ocytocine, hormones peptidiques synthétisées dans l’hypothalamus et déversées dans la circulation générale par l'hypophyse postérieure, agissent comme neurotransmetteur au niveau de certaines synapses centrales).

Un même neurotransmetteur peut avoir des effets synaptiques divers, selon la nature des récepteurs mis en jeu (1). Par exemple, l'ACh ralentit le rythme des contractions du coeur en provoquant une lente hyperpolarisation des cellules du muscle cardiaque. Au niveau du coeur, le récepteur à l'ACh est en effet associé à un canal potassique, par l'intermédiaire d'une protéine G, et les fibres du muscle cardiaque sont hyperpolarisées par l'ouverture du canal potassique. Au contraire, dans les muscles squelettiques, l'ACh induit une contraction musculaire en provoquant une rapide dépolarisation des fibres musculaires. Au niveau des muscles squelettiques, le récepteur est un canal ionique sensible à l'ACh, perméable au Na+, et les fibres musculaires sont dépolarisées par l'entrée de sodium résultant de l'ouverture de ce canal (1).

On divise les neurotransmetteurs en neurotransmetteurs à petite molécule et en neuropeptides. Les neurotransmetteurs à petites molécules comprennent eux-mêmes les acides aminés et les amines (1). Il s'agit de petites molécules organiques stockées dans les vésicules synaptiques (1). Les neurotransmetteurs peptidiques sont des molécules de taille relativement plus grande, de 3 à 36 acides aminés (3), stockées dans les granules de sécrétion (1).

Les trois types de neurotransmetteurs, à petite molécule et neuropeptide, sont fréquemment observés dans les mêmes terminaisons axonales (1) et un neurone peut libérer un, deux ou plusieurs neurotransmetteurs différents du même type ou de type différent (3). On parle alors de cotransmetteurs ou de colocalisation. Celle-ci permet d’associer un neurotransmetteur classique (petite molécule) à un ou plusieurs neuropeptides, alors qu’on n’aura pas de libération associée de plusieurs neurotransmetteurs à petite molécule. Leur libération dépend cependant de la fréquence de décharge des PA présynaptiques: les basses fréquences libèrent préférentiellement les petits neurotransmetteurs et les hautes fréquences les neuropeptides (3). Ceci permet au neurone présynaptique de moduler son signal chimique en fonction de son activité présynaptique (3). Les réponses neuronales rapides sont du fait des petites molécules (3). Les transmissions synaptiques plus lentes, tant dans le système nerveux central que périphérique, sont induites par les deux types de neurotransmetteurs, à petites molécules et les neuropeptides (1).

1. Neurotransmetteurs à petite molécule

Glutamate (Glu)

Il s'agit d'un acide aminé excitateur présent dans plus de la moitié des synapses cérébrales. Presque tous neurones excitateurs du SNC sont glutamatergiques. La synthèse du glutamate est réalisée dans les terminaisons présynaptiques à partir de son précurseur, la glutamine. Celle-ci provient de la recapture du glutamate libéré dans la fente synaptique par les cellules gliales. Le glutamate y est converti en glutamine, elle-même transportée hors des cellules gliales jusque dans les terminaisons présynaptiques. La libération de glutamate à de fortes concentrations et de manière prolongée dans l'espace intercellulaire, dans les suites de lésions nerveuses (ischémiques par exemple), est hautement toxique pour les neurones. Cette excitotoxicité excessive peut entraîner une mort cellulaire.

Les récepteurs du glutamate sont de trois types:

Les récepteurs NMDA nécessitent 2 conditions pour leur activation : la fixation du glutamate ET une dépolarisation permettant de chasser le magnésium qui obture le pore. Ces canaux sont perméables au Na+, au K+ mais aussi au Ca2+, ce qui en fait leur spécificité. Les canaux non NMDA sont activés par le glutamate (sans dépolarisation préalable) et sont perméables seulement au Na+ et au K+. Ces canaux NMDA et non NMDA sont souvent associés en post-synaptique, l’activation répétée des récepteurs non-NMDA provoquant la dépolarisation nécessaire à l’ouverture des récepteurs NMDA. Ceux-ci peuvent donc augmenter la concentration en Ca2+ dans la cellule postsynaptique, le Ca2+ pouvant de fait agir comme second messager dans les neurones postsynaptiques.

Acide gamma-aminobutyrique (GABA)

Le GABA est le neurotransmetteur le plus répandu du SNC. Presque tous les neurones inhibiteurs du SNC utilisent le GABA ou la glycine comme neurotransmetteur. Le GABA est un acide aminé inhibiteur synthétisé à partir du glutamate par l'enzyme décarboxylase de l'acide glutamique (GAD) contenu spécifiquement dans les neurones gabaergiques. Le mécanisme d'élimination du GABA repose sur sa recapture par les neurones présynaptiques et les cellules gliales par le biais de transporteurs à haute affinité pour le GABA. Le GABA ainsi recapté est métabolisé par des enzymes mitochondriales. Certaines crises d'épilepsie pouvant provenir d'une insuffisance d'inhibition des neurones, on peut utiliser en thérapeutique des agonistes du GABA ou des inhibiteurs de sa dégradation enzymatique. L'augmentation de la teneur cellulaire en GABA accroît ainsi le potentiel inhibiteur des neurones GABAergiques. Les benzodiazépines agissent en augmentant l'efficacité de la transmission des synapses à récepteur GABAa.

Les récepteurs du GABA sont de deux types:

Les benzodiazépines, les barbituriques, l'alcool agissent sur les récepteurs du GABA.

Glycine (Gly)

La glycine est un acide aminé inhibiteur, essentiellement actif dans la moelle spinale et le tronc cérébral où elle inhibe la décharge des motoneurones. Environ la moitié des synapses inhibitrices de la moelle utilisent la glycine, les autres utilisent le GABA pour la plupart. Après sécrétion, la glycine est éliminée par recapture par le biais de transporteurs membranaires spécifiques.

Acétylcholine (ACh)

Ce neurotransmetteur est une amine présente dans les jonctions neuromusculaires périphériques, les synapses des ganglions végétatifs sympathiques et parasympathiques du système nerveux périphérique (SNP) et certaines synapses centrales. Il participe par exemple à la régulation de la fréquence cardiaque (bradycardie) du fait de sa sécrétion par le nerf vague (X). Elle a le plus souvent une action excitatrice sur la cellule postsynaptique.

L'ACh est synthétisée dans les terminaisons nerveuses des fibres cholinergiques, en grande partie dans l'axoplasme, à l'extérieur des vésicules synaptiques (2). Puis, l'ACh est transférée et stockée à l'intérieur des vésicules (2). L'ACh est synthétisée à partir de l'acétylcoenzyme A (acétyl-CoA) et de la choline au cours d'une réaction catalysée par la choline acétyltransférase (CAT). A la différence des autres neurotransmetteurs à petite molécule, son action postsynaptique n'est pas interrompue par recapture mais par hydrolyse, celle-ci étant réalisée par l'acétylcholinestérase (AChE). L'activité catalytique de l'AChE est très puissante (une molécule d'AChE dégrade 5000 molécules d'ACh par seconde). La choline ainsi libérée est réintégrée (recaptée) dans la terminaison présynaptique (2).

Les synapses entre les ramifications des axones moteurs et les fibres musculaires striées (ou squelettiques) constituent des sites spécialisés appelés jonction neuro-musculaires. Les plaques motrices correspondent à la partie différenciée du sarcolemme faisant face à la terminaison axonale. Un PA dans le motoneurone présynaptique déclenche une dépolarisation transitoire de la cellule musculaire postsynaptique appelée potentiel de plaque motrice. S'il est d'amplitude suffisante, il amène le potentiel de membrane de la cellule musculaire au-dessus du seuil d'émission d'un PA musculaire (seuil d’activation des canaux sodiques voltage-dépendants du sarcolemme) qui provoque lui-même la contraction de la fibre musculaire. Il existe une relation directe entre la taille du potentiel de plaque motrice et la quantité d'acétylcholine libérée dans la fente synaptique et donc du nombre de PA présynaptiques.

Lorsque l’axone d’un neurone est excité, un potentiel d’action est émis et se propage jusqu’à ses terminaisons nerveuses. La dépolarisation présynaptique provoque l’ouverture brève et rapide de canaux calcium voltage-dépendants. Cette ouverture permet aux ions Ca2+ extracellulaires d’entrer dans les terminaisons nerveuses, amenant la libération d’ACh par « paquets » multimoléculaires. L’ACh traverse la fente synaptique pour se fixer sur un récepteur postsynaptique membranaire, provoquant ainsi une dépolarisation focale sur la fibre musculaire (le potentiel de plaque). Ce potentiel local, à son tour déclenche un potentiel d’action qui se propage le long de la fibre musculaire, amenant la contraction au moyen d’un couplage électromécanique. Dans l’intervalle, l’ACh est hydrolysée en choline par l’acétylcholine-estérase. Cette choline est recaptée par les terminaisons nerveuses et utilisée pour la resynthèse d’ACh via l’enzyme choline acétyltransférase. 

Les canaux VGKC (Voltage Gated Potassium Channels) et VGCC (Voltage Gated Calcium Channels) sont des canaux spécifiques du K+ et du Ca2++ respectivement, activés par les variations de potentiel membranaire et qui ont fait l’objet d’un intérêt particulier car il a été mis en évidence des autoanticorps dirigés contre ces canaux lors de syndromes paranéoplasiques, pouvant associer une épilepsie, une encéphalite, une faiblesse musculaire, une bouche sèche...

Normalement, l'amplitude du potentiel de plaque est largement supérieure à la dépolarisation minimale nécessaire pour qu'apparaisse un potentiel d'action musculaire. Le "facteur de sécurité" est de l'ordre de 4, ce qui signifie grossièrement qu'il est libéré 4 fois plus de neurotransmetteur que nécessaire pour provoquer un potentiel d'action musculaire. Les pathologies qui entrainent un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire, comme la myasthénie, se traduisent par une gêne fonctionnelle ressentie comme une fatigabilité ou une faiblesse intermittente. Dans ces pathologies, le facteur de sécurité est plus faible que normalement: l'amplitude du potentiel de plaque est inférieure à la normale, soit du fait d'un défaut de libération présynaptique, soit du fait d'un manque de récepteurs postsynaptiques fonctionnels.

Les récepteurs de l’Acétylcholine (ACh) sont de deux types:

Les récepteurs nicotiniques sont de gros complexes protéiques constitués de 5 sous-unités formant un canal central, le canal ionique. Les canaux ioniques activés par l'ACh sont perméables à la fois au Na+ et au K+. Il s'agit d'un récepteur à action rapide présent dans la jonction neuromusculaire et dans certaines synapses neuro-neuronales. Les différents types de récepteurs se distinguent les uns des autres par le type d'assemblage des sous-unités. L'assemblage dans les synapses neuro-neuronales est de type 3α, 2β; dans les jonctions neuromusculaires, il est de type 2α, β, γ, δ ou 2α, β, γ, ε. Les sous-unités α portent le site de liaison des molécules d'ACh (1 molécule d’ACh doit se fixer sur chaque sous-unité α pour déclencher l’activation du canal).

Les récepteurs nicotiniques se trouvent dans les synapses entre les fibres pré- et post-ganglionnaires des systèmes nerveux sympathique et parasympathique (synapse ganglionnaire). Ils sont également présents dans de nombreuses terminaisons nerveuses non-végétatives, par exemple, à la jonction neuromusculaire (2).

De très nombreuses toxines bloquent la jonction neuromusculaire. Par exemple, en se liant aux récepteurs nicotiniques de l'ACh, certains venins de serpent provoquent une paralysie en empêchant l'ACh d'ouvrir les canaux ioniques postsynaptiques. Le même principe est utilisé par les indiens d'Amérique du Sud qui utilisent le curare: celui-ci bloque également les récepteurs nicotiniques de l'ACh.

Le terme muscarinique provient de la muscarine, un poison d'un champignon vénéneux. Il existe au moins 5 sous-types de récepteurs muscariniques notés M1 à M5, localisés sur toutes les cellules effectrices stimulées par les neurones postganglionnaires du système nerveux parasympathique ainsi que celles stimulées par les neurones cholinergiques postganglionnaires du système nerveux sympathique qui ciblent les glandes sudoripares et les muscles piloérecteurs (2).

NB: la muscarine active uniquement les récepteurs muscariniques, la nicotine n'active que les récepteurs nicotiniques, l'ACh active les deux types de récepteurs. Les drogues pharmacologiques peuvent bloquer l'un ou l'autre des deux types de récepteurs (2).

Monoamines


Toutes les catécholamines sont issues du métabolisme de la tyrosine. La dopamine, la noradrénaline et l'adrénaline, sont toutes trois éliminées du site de sécrétion par trois voies différentes (2): 1) recapture de 50 à 80% du neurotransmetteur selon un processus actif, par les terminaisons nerveuses ou les cellules gliales environnantes; 2) diffusion du reliquat de neurotransmetteur dans les fluides de voisinage et vers la circulation sanguine; 3) destruction d'une petite quantité par les enzymes tissulaires (2). Les deux principales enzymes qui participent au catabolisme des catécholamines sont la monoamine oxydase (MAO), présente dans les terminaisons nerveuses, et la catéchol O-méthyltransférase (COMT), présente dans tous les tissus (2). Ces deux enzymes sont la cible de nombreux traitements psychotropes.

Monoamine, catécholamine. La dopamine est présente dans diverses régions du cerveau mais est surtout présente dans la substance noire (substantia nigra) qui joue un rôle important dans la motricité et la neuromodulation des comportements. La dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire conduit à la maladie de Parkinson. La dopamine ne franchissant pas aisément la barrière hémato-encéphalique, le traitement de la maladie de Parkinson repose sur l'administration conjointe de son précurseur, la DOPA, et de médicaments qui réduisent la dégradation des catécholamines dans la circulation générale.

Monoamine, catécholamine. Les principaux neurones noradrénergiques sont situés dans le locus coeruleus, noyau du tronc cérébral projetant de manière diffuse sur le mésencéphale et le télencéphale. Ces neurones ont un rôle important dans la modulation du sommeil et de la veille. La synthèse de la noradrénaline débute dans le cytoplasme des terminaisons nerveuses des fibres adrénergiques et se termine à l'intérieur des vésicules synaptiques (2). La NA sécrétée directement dans les tissus via le système autonome (végétatif) sympathique reste active généralement quelques secondes, les phénomènes de recapture et de diffusion étant très rapides (2).

Monoamine, catécholamine. Présente dans le cerveau à des taux plus faibles que les autres catécholamines, surtout au niveau de la moelle allongée, et dans la médullosurrénale qui la libère dans la circulation sanguine générale. La NA et l'adrénaline libérées dans la circulation sanguine par la médullosurrénale sont actives jusqu'au moment où elles diffusent dans les tissus où elles sont catabolisées (2). Ces réactions de catabolisme surviennent principalement au niveau du foie (2). Lorsque la NA et l'adrénaline sont libérées dans la circulation sanguine, leur activité persiste 10 à 30 secondes, puis décroît en une à plusieurs minutes (2).

Récepteurs de la noradrénaline (NA) et de l'adrénaline (A)

Les récepteurs adrénergiques sont principalement de deux types: récepteurs alpha (α) et récepteurs bêta (β) (2). Ces deux types sont ensuite divisés en sous-types bêta1, bêta2...alpha1, alpha2... en fonction de l'effet exclusif de certaines substances chimiques (2).

La noradrénaline et l'adrénaline, sécrétées par la médullosurrénale, ont des effets différents selon qu'elles agissent sur les récepteurs α ou β (2). La NA stimule préférentiellement les récepteurs α et a un effet mineur sur les récepteurs β tandis que l'adrénaline stimule les deux groupes de récepteurs de la même façon (2). Les effets résultant de la stimulation par la noradrénaline et l'adrénaline sur les organes effecteurs dépendent du type de récepteurs présents sur les organes: par exemple, si un organe ne possède que des récepteurs bêta, seule l'adrénaline stimulera les cellules effectrices de l'organe (2). Il faut noter par ailleurs que certaines stimulations alpha sont excitatrices alors que d'autres sont inhibitrices; de même, certaines stimulations bêta sont excitatrices alors que d'autres sont inhibitrices (2). De plus, les récepteurs alpha et bêta ne sont pas nécessairement associés à un effet excitateur ou inhibiteur, mais simplement à l'affinité d'une hormone pour les récepteurs dans un organe donné (2).

Tableau: les récepteurs adrénergiques et exemples de leurs fonctions (2)

La fixation du neurotransmetteur, la NA (premier messager), sur le récepteur β active une protéine G qui, à son tour, active une protéine effectrice, une enzyme intracellulaire, l'adénylate-cyclase (1). L'adénylate-cyclase catalyse la réaction chimique qui transforme l'ATP en adénosine monophosphate cyclique (AMPc) qui diffuse librement dans le cytosol. L'AMPc est ici le second messager de la transmission synaptique. L'AMPc stimule une autre enzyme, la protéine kinase. Celle-ci catalyse une réaction de phosphorylation qui se traduit par le transfert de groupements phosphates (PO3) de l'ATP jusqu'à des sites spécifiques situés sur des protéines particulières, les phosphoprotéines. La phosphorylation peut modifier la forme d'une protéine, et donc sa fonction (1).Dans certains neurones, une des protéines phosphorylées par l'élévation du taux d'AMPc est un type particulier de canal potassique de la membrane dendritique (1). La phosphorylation provoque la fermeture du canal potassique, réduisant ainsi la conductance au potassium de la membrane. La diminution de la conductance potassique augmente la résistance de la membrane et facilite la transmission de la dépolarisation le long de la dendrite. Les synapses excitatrices distales, d'action faible sur la genèse du PA, deviennent plus efficaces pour dépolariser la zone d'initiation des PA au-delà du seuil. La cellule devient donc plus excitable. Ainsi, la fixation de la noradrénaline aux récepteurs β modifie peu le potentiel membranaire en elle-même mais elle accroît la réponse induite par un autre neurotransmetteur au niveau d'une synapse excitatrice (1). Ce processus, impliquant plusieurs intermédiaires, prolonge l'activité synaptique qui peut durer plus longtemps que la présence du neurotransmetteur lui-même dans l'espace synaptique.

Dans d'autres type de cellules, l'AMPc, en combinaison avec d'autres enzymes, peut induire des changements fonctionnels inverses sur l'excitabilité cellulaire (1).

Monoamine, indolamine. Synthétisée à partir d'un acide aminé, le tryptophane et présente surtout des groupes de neurones épars dans la région du raphé au niveau du pont et du tronc cérébral antérieur.

Une quinzaine de récepteurs sérotoninergiques ont été identifiés, regroupés en 7 familles (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7), tous couplés à une protéine G (récepteurs métabotropes) excepté le récepteur 5-HT3, qui est un récepteur ionotrope.

Monoamine, imidazolamine. Synthétisée à partir d'un acide aminé, l'histidine et présente à de fortes concentrations dans l'hypothalamus.

Elles comportent l'ATP (adénosine triphosphate) et ses produits de dégradation (AMP et adénosine) et agissent plus comme neuromodulateurs que neurotransmetteurs. L'ATP sert d’excitateur d’appoint ans le SNP, dans la corne dorsale de la moelle spinale et dans un sous-ensemble de neurones hippocampiques. Toutes les vésicules synaptiques contiennent de l'ATP, qui est co-libérée avec un ou plusieurs neurotransmetteurs "classiques". L'activation des récepteurs aux purines peut être à l'origine d'une modulation des réponses postsynaptiques des neurotransmetteurs classiques ou de la libération de ceux-ci si les récepteurs sont situés en position présynaptique.

2. Neuropeptides

Ces neurotransmetteurs sont souvent co-libérés avec des neurotransmetteurs à petite molécule. Les propeptides précurseurs peuvent donner plusieurs produits actifs de plus petite taille. Chacun de ces produits peptidiques peut être stocké séparément dans des vésicules synaptiques, ce qui permet une très grande variété de combinaisons de libération de neurotransmetteurs résultant en une importante complexité des réponses postsynaptiques, inhibitrices ou excitatrices. Ils comportent entre autres:

Peptides opioïdes

Ils regroupent une vingtaine de peptides, classés en 3 familles selon le précurseur dont ils sont issus. Chaque classe contient plusieurs peptides actifs dérivant d'un précurseur (propeptide) lui-même issu d'un prépropeptide inactif:

Nb: le traitement des précurseurs des opioïdes dépend de l'équipement enzymatique du tissu; la pré-pro-opiomélanocortine contient également les séquences de plusieurs neuropeptides non opioïdes comme l'ACTH (hormone du stress) ou l'α- β- et γ- MSH (hormone mélanotrope).

Les récepteurs aux peptides opioïdes sont largement distribués dans tout le cerveau. Les peptides opioïdes participent à la perception de la douleur (cf. Nociception) et aux comportements hédoniques (cf. Neuromodulation des comportements).

Substance P

Elle participe à la perception de la douleur (cf. Nociception): elle est libérée par les fibres C, fibres afférentes de petit diamètre et non myélinisées des nerfs périphériques sensibles aux stimuli nociceptifs mécaniques, thermiques ou chimiques. Sa libération, au niveau médullaire, peut être inhibée par les peptides opioïdes secrétés par les interneurones spinaux, ce qui entraîne une diminution de la sensation de douleur. Elle est par ailleurs, surtout présente dans l'hippocampe et le néocortex.

Neuropeptide Y

Le neuropeptide Y participe à la régulation du comportement alimentaire au niveau hypothalamique (cf. Comportement alimentaire) et au contrôle nociceptif au niveau spinal (Solway et al., 2011).

Références