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◷ 時間： 2026. 04. 20 (星期一) 14:00 ~ 15:00
▶ 地點： 清華大學 生醫學院 秉乾講堂
在科學研究的世界裡，有些名字代表的不只是發現，更是一種探索未知的精神。諾貝爾化學獎得主 Brian Kobilka 近日與師生面對面交流，分享他在受體生物學領域的研究歷程，以及對未來醫學與年輕研究者的期許。
本次論壇分為兩大環節，從院內教師的研究亮點，到學生與大師的直接對話，不僅展現學術深度，也呈現跨世代的知識交流。
一、 Faculty Research Showcase
本次論壇首先由四位院內教師分享其研究成果，展現生命科學與跨領域研究的多元面向：
鄭惠春 教授（Prof. Hui-Chun Cheng）
鄭惠春 教授（Prof. Hui-Chun Cheng）
鄭惠春老師的研究核心在於探討摺疊好的結構蛋白（Folded proteins）如何透過「生物分子相分離」（Biomolecular Phase Separation）來組織細胞構造並調節代謝平衡。
鄭老師的研究展示氣體傳導分子（Gasotransmitter）硫化氫（Hydrogen sulfide, H2S） 的關鍵調控作用。H2S 能針對 PKM2（丙酮酸激酶 M2）的特定位點（Target site）進行化學修飾，使該酵素從活性的四聚體去穩定化，轉變為不具活性的形式（Inactive form）。這些不具活性的 PKM2 會轉位進入細胞核，作為轉錄共同活化因子來促進細胞增生（Cell proliferation）。
這項研究的重要意義在於展示了結構塑性（Structural plasticity）可作為超越傳統化學代謝的治療標靶；除了在癌症代謝中的表現，PKM2 在神經機制中也扮演著本質性的角色。 目前，鄭老師的團隊正致力於開發針對神經發炎的治療方法。
透過從 PKM2 研究中獲得的線索，鄭老師的團隊結合了跨學科專家，目標是開發出首創的神經發炎藥物，實踐從基礎結構生物學到臨床應用的轉化。
林珮君 教授（Prof. Pei-Chun Lin）
林珮君 教授（Prof. Pei-Chun Lin）
林珮君老師的研究核心在於透過該院建立的核酸藥物核心設施，縮短基礎科學與產業應用之間的鴻溝。林老師領導的次世代核酸藥物平台，提供一站式的技術服務，包首先透過設計序列並利用體外轉錄（in vitro transcription）技術合成 mRNA 及長鏈非編碼 RNA（lncRNA），並能根據研究需求提供關鍵的化學修飾與螢光標定。合成後的 RNA 會進一步封裝進脂質奈米顆粒 (LNP) 中，以及後續的物理化學分析與細胞層級功能驗證，確保藥物載體的穩定性。老師特別強調，對於像 lncRNA 這類的藥物，單純進入細胞是不夠的，必須透過螢光標定追蹤其在細胞內的去向與停留時間（longevity），才能真正評估其藥理表現。
根據實驗數據顯示，該平台研發的 mRNA-LNP 在超過 90% 的細胞株中能達到 70% 以上的轉染效率，例如在 HeLa 或 HepG2 等細胞表現優異，但對於原代皮層神經元等較難處理的細胞，效率則約為 15%，這為後續研究提供了清晰的基準數據。
在臨床應用研究方面，林老師的實驗室深耕 RNA 代謝，特別是針對蛋白質組多樣性的關鍵驅動力——替代剪接（alternative splicing）。
人類基因組中超過 95% 的基因會進行替代剪接，一旦調節失常便會導致疾病。以脊髓性肌肉萎縮症（SMA）為例，外顯子（exon）上的單一鹼基突變（single point mutation）便足以破壞特定剪接因子的招募，轉而結合另一組因子，導致完全不同的剪接產物。
為了深入解析此機制，林老師團隊利用冷凍電子顯微鏡觀測 U1 snRNP 等核心複合物的組裝與運作，從分子層級揭示剪接因子如何精準調控基因表現。
該平台目前正朝向長鏈非編碼 RNA (lncRNA) 的領域推進，透過螢光標定技術（如 Cy5）來監測 lncRNA 在細胞內的停留時間與行為表現，致力於解鎖核酸藥物的更多潛能。
葉善茹 教授（Prof. Shan-Ju Yeh）
葉善茹 教授（Prof. Shan-Ju Yeh）
葉善茹老師的研究核心在於將生物醫學數據與人工智慧（AI）、機器學習（ML）模型深度結合，透過多體學數據的整合分析——包含基因體學（Genomics）、轉錄體學（Transcriptomics）、表觀基因體學（Epigenomics）及蛋白質體學（Proteomics）——來更深入地理解生物學機制與腫瘤異質性（Tumor heterogeneity），研發多元的醫療應用演算法，進而推動精準醫療的實踐。
在具體的技術應用上，葉老師先是與密西根大學等機構合作開發的 TransCell，該技術針對癌症細胞株（Cell line）的基因表達譜，利用深度轉移學習建立了一個關鍵的 CCLE 編碼器，並串接至預測前饋網路。此模型能有效地將臨床病人數據的知識轉移至細胞株模型中，讓研究者僅憑基因表達數據即可預測藥物敏感性與突變等六大特徵 ，藉此精準預測藥物反應與遺傳特徵，克服了實驗室模型與臨床表現之間的落差。
針對藥物研發中的組合療法，MD-Syn 框架則透過融合 1D（藥物序列與細胞株）與 2D（分子圖形與蛋白質相互作用）的多維特徵，並配合多頭注意機制，有效預測藥物配對的協同效果 。
此外，針對目前遺傳醫學在治療多種疾病時，常因藥物遞送平台的穩定性與耐受性不足，導致臨床成功率受限的問題，葉老師的研究也聚焦於蛋白質工程的優化。特別是在設計與優化 FAST蛋白質 時，研究團隊詳細定義了 胞外域（Ectodomain）、跨膜域（Transmembrane domain） 及 胞內域（Endodomain） 各自的功能角色與設計原則。
運用強化學習中的 PPO（近端策略優化） 演算法來微調 ProtGPT2 模型，成功優化了 FAST 蛋白質序列，大幅提升胞內藥物遞送的效率。
最後，在臨床落地應用上，葉老師實驗室與台中榮總合作，利用電子病歷訓練基於 Graphormer 與自注意力機制的模型，精確預測二型糖尿病患者治療後的體重與糖化血色素（HbA1c）變化，並從中識別出影響療效的核心臨床特徵。
這套研究路徑不僅展現了生物資訊學在理解複雜疾病上的深度，更透過 AI 技術的介入，為藥物研發與臨床精準治療提供了更具預測力與執行力的解決方案。
楊立威 教授（Prof. Li-Wei Yang）
楊立威 教授（Prof. Li-Wei Yang）
楊立威老師 運用其化學工程的物理思維深度植入蛋白質動態與藥物設計的實務中，為清華大學智慧生醫 學程注入「以物理為本」的計算動力。
藥物研發是一場關於物理本質的精密解碼。 楊老師強調， 蛋白質在沒有藥物介入前就具備「內在動態」，而現代藥物設計的勝負關鍵不在於盲目篩選海量分子，而在於如何利用 AI 模擬與「構型選擇」理論來捕捉這些動態。透過精確預測藥物如何進入並穩定蛋白質的功能狀態（Functional state）或類功能狀態，開發者能以較小的樣本規模實現極高的命中率與精準度。
這種以物理模型為核心的開發路徑，更進一步結合了「誘導契合（Induced Fit）」、蛋白質內部的「機械信號傳遞」以及「非線性響應理論（Nonlinear Response Theory）」，證明了只要給定一個具備「特徵座標（Eigen Coordinates）」的結構，我們就能精準預測出潛在的異位調控（Allosteric）殘基與位點，為難以成藥的目標提供科學實據。
然而，楊老師也直言，無論分子層級的模擬多麼完美，藥物開發在跨入細胞與動物實驗後依然充滿挑戰，尤其是當模型必須在多個目標（如 MET 代謝穩定度、感度與結合力）之間取得平衡時，往往會陷入「顧此失彼」的困境。為此，他提出了一套創新的「反饋迴圈」，將動物與細胞實驗的結果重新回流至分子設計階段進行修正。
在實作上，楊老師團隊結合了片段設計與 AI 模擬，從已知對癌症等疾病有效的藥物中提取關鍵片段，並透過 AI 重新預測其與目標蛋白的結合效能，藉此解構並優化對目標蛋白的益處，同時利用一致性的工具排除非目標（Unwanted target）的干擾。
二、 Student Q&A
接下來的學生問答環節，六位學生從選拔中脫穎而出，以不同角度提問。
Brian Kobilka 教授在回答中分享了他早期研究的挑戰，特別是在解析 G protein-coupled receptors 結構時面臨的困難，內容涵蓋了他的學術生涯、科研心態、人生選擇以及對當前學術環境的看法。
Chris：從結構動力學出發，我們如何跨越
Chris：從結構動力學出發，我們如何跨越
「動態結構理解」與「藥物開發」之間的鴻溝？
「動態結構理解」與「藥物開發」之間的鴻溝？
Kobilka 教授認為受體並非一個死板的開關，而是一個在多種構象狀態間不斷跳變的動態系綜。透過奈米抗體等「構象捕捉器」，他成功在不穩定的狀態中定格出關鍵的活化端點，讓我們得以窺見受體在傳遞信號時的物理變化。
隨後，利用單分子螢光技術觀察分子的即時運動，證明了配體的作用並非直接扳動開關，而是透過改變受體在不同構象間停留的時間比例來發揮影響。
這意味著受體本身具備基礎的活化能力，而藥物的作用則是調整其「能量」，透過穩定特定的中間態或降低活化能障礙，來精確引導細胞內的信號流動。
陳雨彤 (Chen Yutung)：具有高度靈活性的蛋白質，AI 模型該如何更好地捕捉不同的構象？
陳雨彤 (Chen Yutung)：具有高度靈活性的蛋白質，AI 模型該如何更好地捕捉不同的構象？
Kobilka 教授在回覆中首先幽默地坦承，這個提問擊中了他的弱點，因為他對 AI 領域的了解微乎其微。
他說明，雖然其團隊在目前的研究中確實會使用 AlphaFold，但該模型在預測蛋白質的「異構結合位點（allosteric pockets）」方面仍有明顯侷限，預測出的位點通常顯得過於淺層，導致研究人員容易錯失重要的結合位置，因此現階段在尋找藥物結合點時，仍無法完全仰賴 AlphaFold 的預測結果。
儘管指出了技術上的落差，Kobilka 教授仍對 AI 的前景表示肯定，並強調 AI 在未來毫無疑問將成為結構導向藥物研發中不可或缺的重要組成部分。
董翔 (Hsiang Tung)：現代人暴露在手機螢幕的藍光中，過度刺激多巴胺 ，能否從結構生物學角度開發行為干預手段，緩解因多巴胺過載，解決現代人的睡眠與成癮問題？
董翔 (Hsiang Tung)：現代人暴露在手機螢幕的藍光中，過度刺激多巴胺 ，能否從結構生物學角度開發行為干預手段，緩解因多巴胺過載，解決現代人的睡眠與成癮問題？
Kobilka 教授首先以非常謙遜且直接的態度開場，坦承這是一個「非常困難」的問題，並明確指出目前的科學研究水準距離能夠完整回答或透過藥理手段解決「報復性熬夜」這類複雜的社會行為與心理現象，仍有一段相當長的進程。
Kobilka 教授進一步解釋，鴉片類受體會與 6 種不同的 G proteins 以及抑制蛋白（arrestins）結合，這些特定的分子交互作用對於調節多巴胺釋放至關重要，且直接關乎成癮行為與大腦的獎勵機制。
目前 Kobilka 教授的研究目標在於分辨哪些信號路徑負責「有益的治療效果」，而哪些則是導致「不良副作用」的元兇。為了開發更具精準度的候選藥物，他的團隊正與專業的藥物化學家密切合作，除了傳統區分 G proteins 與抑制蛋白的偏向性外，教授強調他們正在研究「G 蛋白亞型偏向性」（G-protein subtype bias），以達成細膩的生理調控，並提到了利用 DNA 編碼圖譜篩選 等新技術來尋找更具選擇性的藥物分子。
最後，教授勾勒出未來理想藥物的輪廓，認為藥物應該具備更好的耐受性，不應該讓受體長時間處於「開啟」狀態，而是應該模仿人體的自然生理機制，僅在身體真正需要額外的鴉片類信號調節時才發揮作用。
黃豊元 (NG LI YUAN)：機械力驅動的聽覺系統中，GPCR 是否也扮演尚未被完全揭曉的關鍵角色？
黃豊元 (NG LI YUAN)：機械力驅動的聽覺系統中，GPCR 是否也扮演尚未被完全揭曉的關鍵角色？
針對 GPCR 是否參與聽覺系統的科學假說，Brian Kobilka 教授分享了目前前沿研究的觀察。
目前學界正將目光投向一類極為特殊的「黏附類 GPCR」，這類受體擁有巨大的細胞外結構域，結構特徵與一般的受體截然不同。科學家們推測，當細胞間因移動產生剪切力時，這種機械性的物理動作或許能直接驅動受體的活化。
然而，面對已有研究主張 GPCR 在聽覺中扮演積極角色，Kobilka 教授則持審慎懷疑的態度。從生物物理的角度分析，聽覺訊號的捕捉與傳遞要求極致的瞬時速度，而 GPCR 傳統的生化反應路徑在時間尺度上似乎顯得過於緩慢，難以負荷聽覺的需求。
因此，他傾向於認為 GPCR 可能並非直接負責聽覺的快速傳導，而是參與在平衡感維持或其他調節機制之中。對於這項極具潛力的研究方向，教授表示仍需等待更多確鑿的實驗證據，以驗證該假說是否真能經得起科學的推敲。
曾得睿 (De Rui Tseng)：在建立神經系統模型時，我們是否過度簡化受體的運作，而遺失了某些關鍵的神經調節資訊？
曾得睿 (De Rui Tseng)：在建立神經系統模型時，我們是否過度簡化受體的運作，而遺失了某些關鍵的神經調節資訊？
雖然研究已取得長足進展，但 Kobilka 教授觀察到，許多研究人員在潛意識中仍傾向將 GPCR 視為非開即關的「二元狀態系統」，而這正是目前最被低估的環節。
儘管透過單分子螢光技術可以偵測到受體的多個中間狀態，但這些狀態的壽命極其短暫，大約僅維持 10 到 100 毫秒，這種瞬時性導致構象特徵難以被精確描述，進而使研究者轉向簡化模型。
這揭示了研究工具上的核心矛盾：對實驗觀測而言，10 到 100 毫秒微秒即逝；但對於目前的計算分子動力學模擬來說，這段時間卻又太長，現有計算方法仍難以跨越如此巨大的時間尺度尺度。
因此，Kobilka 教授強調必須在計算模擬與實驗動力學之間建立橋樑。他目前正與史丹佛大學的朱棣文教授合作，致力開發解析度低於毫秒的光學實驗技術，同時他也認為計算方法應向另一端發展，提升觀察「較慢動力學」的能力，才能真正與實驗數據對接，深化對神經調節的理解。
邱章怡 (Chang-Yi Chou)：如何看待「基礎研究」與「產業轉化」之間的關係？ 在醫生、科學家、企業家這三種不同領域之間切換時，是否需要調整不同的思考模式？
邱章怡 (Chang-Yi Chou)：如何看待「基礎研究」與「產業轉化」之間的關係？ 在醫生、科學家、企業家這三種不同領域之間切換時，是否需要調整不同的思考模式？
Kobilka 教授表示他的研究生涯始終深受好奇心驅使，核心目標在於探索蛋白質的運作規律與分子層面的新發現。
他最初跨入此領域並非為了開發藥物，而是源於在加護病房擔任醫師時，對藥物與受體交互作用產生的濃厚興趣。儘管他期許基礎生物化學與結構生物學的研究能為後續的藥物研發提供重要洞見，但他強調，開發更安全、更有效的藥物從未是他做研究的首要動力。
近年來，他開始定義具有「偏向性」的藥物以深入理解受體如何選擇特定的信號傳導路徑，並與妻子共同創立生技公司，將實驗室成果應用於幾種重要 GPCRs 的藥物開發。對他而言，無論是早期的臨床訓練、基礎研究，還是現今的產業參與，其核心心態始終如一，皆是基於對受體機制的好奇；他將產業應用視為基礎研究的延伸，僅是運用所學知識去解決更具體的藥物標靶問題。
三、 Open Discussion
在活動尾聲特別開放全場觀眾提問。針對大家在學術、產業與職涯上的痛點， Kobilka 教授帶來了務實且真誠的解答，透過零距離的思想交鋒，為整場交流會畫下了充滿啟發的句點。
1. 學術路徑與職業選擇：追隨興趣而非傳統
1. 學術路徑與職業選擇：追隨興趣而非傳統
Brian Kobilka 教授的學術生涯展現了一條追隨興趣而非傳統的獨特路徑。他並非典型的博士出身，最初在杜克大學接受訓練時，目標是成為一名專精重症監護的心臟科醫生。然而，他在訓練過程中發現自己對實驗室研究更感興趣，並體認到優秀的臨床醫師必須投入極大心力照顧病人，難以與高強度的科研並行。儘管放棄高薪的臨床工作轉向研究員職位在經濟上有明顯落差，甚至讓母親感到失望，但在妻子全力支持下，他得以無後顧之憂地追求科學熱忱。
2. 科研心態：擁抱失敗與動態思考
2. 科研心態：擁抱失敗與動態思考
Kobilka 教授依認為實驗失敗是科學探索的常態，最可惜的是未能從中汲取教訓，因此他在設計實驗時便會預先思考故障排除的邏輯，確保失敗時能獲得有助於除錯的資訊。這種思維也體現在他的代表性研究中：早期無法獲得受體晶體，主因在於結構過於動態且鬆散，而他正是透過深入理解這種物理生化上的動態特性，才最終成功突破瓶頸，解析出第一份晶體結構。
3. 對學術環境的省思：影響因子(impact factor) 的「瘋狂」
3. 對學術環境的省思：影響因子(impact factor) 的「瘋狂」
針對當前的學術環境，教授對過度迷信影響因子的現象深感憂慮，甚至形容這種數據至上的傾向既悲哀又瘋狂。他提到在史丹佛大學招聘教職員時，會優先考量研究內容的挑戰性與趣味性，而非單純看期刊指標，但也坦言影響因子在許多國家仍是人才篩選的門檻。此外，面對現今大型合作論文動輒數十位作者的趨勢，他建議應透過作者貢獻聲明來具體判斷個人的研究投入，而非盲目追隨高影響力的數據。
4. 成功的關鍵因素
4. 成功的關鍵因素
Kobilka 教授的成功，除了謙稱自己幸運地加入 Bob Lefkowitz 實驗室並找到感興趣的受體研究外，關鍵更在於他對熱情的堅持、組建頂尖團隊協作的能力，以及來自家庭與導師的堅實支持。他的經歷展現了一位科學家對「動態過程」的深刻重視，無論是蛋白質結構的平衡，還是職業生涯的抉擇。他鼓勵年輕學子不應被當前的評價指標過度束縛，而應找到能引發熱情的領域，並具備從失敗中挖掘價值的能力。
四、 Conclusion
這場論壇不僅是一場學術交流，更是一場關於「如何成為科學家」的對話。從教師的研究分享，到學生與諾貝爾獎得主的直接交流，呈現了科學知識如何在不同世代之間傳承與延伸。 對於年輕學子而言，與 Brian Kobilka 教授的近距離對話，不只是一次難得的經驗，更可能成為未來研究道路上的一個重要起點。
撰文｜李玉涵
素材整理｜Gemini
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