本校籌設於中華民國八十四年四月，並於八十六年八月一日奉准成立招生，全銜為臺南市東區崇明國民小學。
府城東區，在工商發達人口集中下，原東區各國小呈現爆滿，需新設一所國小解決東區學生就學問題。八十三年施治明市長當選連任，隨即交付教育局展開設校工作。
崇明國小校地隸屬國有財產局，其有十分之一為臺南縣政府所有，極力徵求臺南縣長同意並無償提供土地為本校使用。此外，本校籌設時恰逢經濟不景氣，府城稅收困難，經市長及多位立委多方奔走，爭取教育部二億五千萬設校專款，至此解決土地與經費問題，規劃工作得以順利展開。
本校於八十六年八月一日起設校招生，共招七班，先期使用崇明國中上課，並於八十七年二月底搬回本校上課。校舍工程於八十五年十月十二日吉時由林主任秘書清堆動鏟舉行動土典禮，八十七年四月底取得第一期使用執照，此外，運動場大門、司令台、圍牆等重大工程相繼於八十七年四月完成驗收使用，提供學童多元之學習場所。民國八十八年成立雙語班六班，落實雙語教學，開啟國際教育之門，績效卓著。
首任校長李光彥於八十六年八月一日真除本校首任校長，辛勤籌劃經營，更以「誠敬勤樸」為校訓，培養二十一世紀健全公民為職志，使我崇明國小成為府城教育不可或缺之重鎮。九十六年榮獲環境教育全國績優學校，性別平等教育全國績優學校，教育部鄉土教學評鑑全國績優學校。
首任校長李光彥於九十八年七月調職，由左逢源校長於九十八年八月一日接篆視事。
左逢源校長接篆校務以來，以「在優質中追求卓越」的理念經營校務，規畫「班班有電腦及單槍」，建構校園環境E世代的網路學習情境。100年度獲教育部頒贈「國際教育潛力獎」榮譽，擔任全國「國際教育的領導學校」，且英國文化協會及台南市政府委任「CCOC國際教室連結網路社群」的主導學校。
「卓越」是崇明人驕傲的圖騰。九十八學年度以來學校發展的軌跡犖犖大者，建置全校網路和班級教學資訊設備全面E化，開辦學生海外國際教育遊學營；九十九學年度，成立管樂團，榮獲教育部國民中小學落實藝術與人文素養指標總體績優標竿學校；一百學年度榮獲行政院客委會頒發客語生活學校全國績優學校，教育部全國午餐績優學校，全國教學卓越金質獎，幼稚園獲得教育部教學卓越銀質獎。左校長本身更榮獲臺南市校長教學領導及領導卓越獎全市特優，在105年度榮獲教育部師鐸獎，106年七月三十一日光榮退休。
第三任校長王海秀繼續領航師生辛勤耕耘，用教育績效再次開啟崇明新頁，於106年甫接任，隨即榮獲教育部師鐸獎，本校更打破歷年成績紀錄，榮獲客語生活學校學生歌唱表演全國第一名；臺南市英語讀劇A、B兩組雙料冠軍，及管樂團全國南區音樂比賽管樂合奏特優，持續發揚崇明的優質與卓越。積極發揚本校雙語教學特色，聘任全校有史以來最多、最堅強的六位外師陣容，致力執行臺南市雙語試辦學校計畫，發展各年級英語融入領域教學；高年級晨光時間發展英語閱讀習慣與聽說能力，培養擁有邁向世界公民的絕佳實力，為孩子紥根國際競合力。另外，更開發400坪之「蟲鳴農趣有機農園」，發展環境教育、食農教育及美感教育，營造全人教育之實踐場域。
崇明人在海秀校長領航下，以「深耕本土，追求卓越，航向國際」為主軸的經營模式，創造優質校園的高峰經驗，彩繪府城的教育首學，執著追求「卓越崇明」，樂於擔任起「國際奇航」的舵手，帶領全校師生航向全球，開創教育的新氣象。