Inflamación y estrés oxidativo en la Enfermedad de Parkinson

        Uno  de  los  aspectos  más  sorprendentes  de  las  enfermedades  neurodegenerativas (incluyendo la EP) es la vulnerabilidad selectiva de la población neuronal dañada. Así, aunque  la  α-sinucleina  por  ejemplo,  se  expresa  en  regiones  extensas  del  sistema nervioso central, la neurodegeneración se restringe principalmente a la sustancia nigra. Las neuronas dopaminérgicas están particularmente expuestas a estrés oxidativo debido a  que  el  metabolismo  de  la  dopamina  origina  una  serie  de  moléculas  que  son potencialmente tóxicas si no son eliminadas adecuadamente. La dopamina se comporta como un compuesto generador de radicales libres; puede auto-oxidarse a pH fisiológico formando  especies  dopamina-quinonas tóxicas, radicales súper  óxido  y  peróxido  de hidrógeno. También puede ser deaminada enzimáticamente por la Mono Amino Oxidasa (MAO) en el metabolito no tóxico ácido 3,4-dihidroxifenilacetico (DOPAC) y peróxido de hidrógeno, y por otros procesos oxidativos. Así, el metabolismo de la dopamina genera grandes concentraciones de ROS, los que pueden activar las cascadas apoptóticas e inducir muerte neuronal. La acumulación de ROS es tóxica, y genera estrés oxidativo como consecuencia de la depleción de antioxidantes celulares (Ej. vitamina E y glutatión reducido), lo que  aumenta la peroxidación lipídica de la membrana, el daño del DNA, y la oxidación con alteración del plegamiento proteico. 


        Además del daño oxidativo general, hay evidencias que la interacción entre α-sinucleina  y metabolitos de dopamina determina la neurodegeneración preferencial deneuronas dopaminérgicas. Junto  a  toda  una serie  de  alteraciones  posibles,  los  agregados  proteicos  anormales también podrían actuar como irritantes, produciendo una reacción inflamatoria crónica capaz de inducir cambios sinápticos y muerte neuronal. De hecho, los hallazgos que sugieren la existencia de un proceso de inflamación crónica incluyen la existencia de astrocitosis y activación microglial en el cerebro de estos pacientes, en especial en las  cercanías  de  los  agregados  proteicos.  En  la  EP,  junto  a  los  varios  mecanismos tóxicos y genéticos que pueden producir daño neuronal, los compuestos liberados por neuronas  dañadas puede inducir la liberación de factores microgliales neurotóxicos, agravando la neurodegeneración. Entre los compuestos liberados se encuentra la neuromelanina, la cual es un quelante fuerte del hierro. El complejo neuromelaninahierro  activa  la  microglía  in  vitro,  produciendo  la  liberación  de  compuestos neurotóxicos tales  como  el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), Interleuquina-6 (IL-6) y óxido nítrico (NO).


        Se ha descrito un incremento de la concentración de hierro total en la sustancia nigra en casos de EP severos, aunque el mecanismo subyacente no es conocido. El hierro también  contribuye  al incremento  de  la  generación  de radicales  de  oxígeno (ROS), aumentando el estrés oxidativo y la agregación proteica, incluyendo la agregación de α-sinucleina. La agregación acelerada de α-sinucleina a su vez puede inducir la formación de más ROS. Por último, la dopamina estabiliza la forma protofibrilar de la α-sinucleina, la cuál sería tóxica. De esta manera, en el ambiente oxidativo de una neurona dopaminérgica, α-sinucleina participa en la generación de un círculo vicioso que lleva a la muerte neuronal.

Comments