DISTROFIAS MUSCULARES

 DISTROFIAS MUSCULARES. 

Las distrofias musculares son enfermedades genéticamente determinadas, que afectan primariamente el músculo esquelético, caracterizadas clínicamente por debilidad muscular progresiva e histopatológicamente por degeneración muscular en grado variable. Constituyen un grupo heterogéneo de trastornos causados por alteraciones en diferentes genes. Su identificación y la de sus productos génicos ha permitido categorizarlas y hacer más preciso el diagnóstico. UNIVERSIDAD DE CHILE

Se mencionan a continuación las distrofias musculares de mayor frecuencia e importancia en niños.

Distrofinopatías :

Las distrofinopatías son trastornos causados por una anormalidad en el gen que codifica la proteína muscular distrofina. Son de herencia ligada al X en forma recesiva, aunque fenotipos femeninos se describen con alguna frecuencia. Esta entidad incluye en la actualidad no sólo los cuadros clásicos de distrofia muscular de Duchenne (DMD) y de Becker (DMB), sino también otros fenotipos tales como miopatía del cuádriceps, cardiomiopatía con o sin debilidad, intolerancia al ejercicio asociada a calambres, mioglobinuria, elevación asintomática de la creatinfosfokinasa (CPK) muscular, miopatía de inicio en la adultez tardía y otros cuadros de reciente descripción que semejan otras miopatías.

 

Distrofia muscular de Duchenne :

Constituye la enfermedad neuromuscular más frecuente en niños con una incidencia cercana a 1 en 3.600 recién nacidos vivos hombres. Los primeros síntomas se advierten hacia los 3 años, consistiendo éstos en dificultades de la marcha, la cual se retrasa más allá de los 18 meses en el 50% de los casos, dificultad para correr y para subir escalas. Llama la atención de los padres las caídas frecuentes y la dificultad para incorporarse del suelo, para lo cual el niño debe utilizar la maniobra de Gowers en que se para apoyando las manos sobre los muslos como si trepara sobre sí mismo. Se observa debilidad en cintura pelviana y posteriormente en cintura escapular y músculos distales de extremidades. Existe hipotonía e hiporreflexia osteotendínea, con reflejos patelares abolidos, manteniéndose normales los aquilianos hasta muy avanzada la enfermedad. Hay tendencia a caminar con bamboleo de caderas, aumento de base de sustentación e hiperlordosis lumbar (“marcha anadina”) y ocasionalmente en punta de pies. Se evidencia también pseudohipertrofia de las pantorrillas y con frecuencia del cuádriceps, glúteos y deltoides. El curso es de un deterioro progresivo de la fuerza muscular con pérdida de la marcha antes de los 13 años. Esto puede adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quirúrgicas que determinen inmovilización o reposo prolongado. Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones. La mayoría de los pacientes sin tratamiento fallece hacia los 20 años (edad media de 18 años) a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares. La mayoría de los pacientes tiene compromiso cardíaco, manifestado principalmente como alteraciones del electrocardiograma. El compromiso del músculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales como dilatación gástrica aguda y retardo en el vaciamiento gástrico. 
El diagnóstico generalmente se retrasa hasta los 4 a 5 años ya que las dificultades del niño se adscriben a una falta de desarrollo maduracional, ya que con frecuencia estos pacientes presentan valores de coeficiente intelectual (CI) menores en una desviación standard a la población general e importantes retrasos de lenguaje. No es infrecuente la presencia de macrocefalia. El diagnóstico de la DMD se establece en base a las características clínicas, electromiográficas, enzimas musculares, biopsia muscular compatible con determinación de la distrofina en músculo e idealmente demostración de la alteración genética.

Tratamiento :

El tratamiento tiene por objetivo mejorar la calidad de vida y mantener la deambulación el mayor tiempo posible. Se basa principalmente en terapia física destinada a prevenir contracturas y deformidades. Consiste en ejercicios y uso precoz de órtesis tibio - peroneas de uso nocturno para prevenir el equinovaro del pié, y posteriormente uso de órtesis isquio - pié para mantener marcha. Habitualmente es necesario el tratamiento quirúrgico previo de las contracturas mediante tenotomías con movilización precoz, evitando la pérdida de la fuerza que provoca el reposo en estos niños ; y la corrección quirúrgica de las deformidades espinales. 

Junto a todas las medidas anteriores se ha usado también la ventilación asistida nocturna o permanente en pacientes con hipoventilación sintomática.

Se han efectuado múltiples ensayos con escaso beneficio. Estudios controlados usando corticoesteroides han demostrado su utilidad en cuanto a mejoría y mantención de la fuerza, con lentificación de la progresión de la enfermedad. En la actualidad se recomienda el uso de prednisona en dosis de 0,75 mg/Kg./día o deflazacort, un derivado de la prednisolona con efecto similar pero menos efectos colaterales. 

Las investigaciones actuales en tratamiento se centran en la terapia génica con el objetivo de introducir genes normales sintetizados, a través de vectores virales a fin de reemplazar a los defectuosos.


Distrofia muscular de Becker :

Es una forma más benigna de distrofinopatía. Menos frecuente que la DMD, tiene una incidencia de 1 en 18.000 nacidos vivos hombres. Tiene una distribución de la debilidad, atrofia e hipertrofia semejante a la DMD, sin embargo el inicio de los síntomas ocurre generalmente después de los 7 años. Su progresión es más lenta, manteniéndose la marcha después de los 16 años y habitualmente hasta la tercera década o después. El compromiso cardíaco comienza en la infancia y puede preceder al cuadro miopático. La electromiografía es miopática y la CPK está marcadamente elevada en los primeros años, a menudo en la etapa pre - clínica disminuyendo posteriormente. 
Genética y etiopatogenia de las distrofinopatías : El conocimiento de las bases genéticas y moleculares de estos trastornos se inicia con la clonación del gen en 1986, y luego la identificación de la distrofina mediante la llamada “genética reversa”. El gen ubicado en el cromosoma X, locus Xp21 es el más grande conocido, lo que explicaría la gran frecuencia de mutaciones en la población. En DMD la distrofina está prácticamente ausente, en tanto que en DMB puede estar reducida en cantidad o alterada en peso molecular.
El producto del gen, la distrofina se ubica en la región subsarcolemal de la fibra muscular y actuaría como estabilizador de la membrana plasmática contra el estrés mecánico de la contracción muscular. Su ausencia o alteración, llevaría a rotura de la membrana durante la contracción, con subsecuente necrosis de la fibra muscular. 
Portadoras de la alteración del Xp21 : La DMD es una de las enfermedades genéticas con más alto grado de mutación : cerca de un 30% de los casos corresponden a mutaciones nuevas. Uno de los problemas es determinar el riesgo de recurrencia de la enfermedad, para lo cual es necesario definir si la madre o hermanas son portadoras del gen anormal. En la actualidad esto puede hacerse mediante genética molecular, demostrando la alteración genética en una familia distrofinopática conocida ; o bien con detección de distrofina en biopsia en familia no informativa. Se ha observado que mujeres portadoras pueden presentar un fenotipo clínico que varía desde la normalidad al compromiso severo.

Distrofias musculares no distrofinopáticas :

Distrofia muscular de cinturas :

Constituye un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por debilidad que habitualmente compromete segmentos proximales de extremidades superiores e inferiores y músculos de cintura escapular y pelviana, de curso y severidad variable, herencia habitualmente autosómica recesiva (aunque hay varios cuadros dominantes, destacando las Laminopatias) e histopatología concordante con compromiso muscular de tipo distrófico generalmente menos acentuado que en la DMD. Son distintas desde el punto de vista genético.

Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el nombre de “ distrofia muscular autosómica recesiva de la infancia” (DMAR), que aun siendo genéticamente heterogéneas no difieren fenotípicamente. Tienen clínica semejante a la DMD, pero ambos sexos están afectados con severidad y curso variable incluso en una misma familia. Se inician precozmente en la infancia, perdiendo la marcha alrededor de los 10 años. La pseudohipertrofia de pantorrillas es frecuente, el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 años. La CPK está aumentada 10 a 50 veces, la biopsia muestra signos distróficos inespecíficos y el diagnóstico se establece en la actualidad mediante determinación de algunas de las proteínas asociadas a distrofina especialmente componentes del complejo sarcoglicano, por lo que la mayoria de estas formas son llamadas
 “sarcoglicanopatías”.


Distrofia facioescapulohumeral :

Se hereda en forma autosómica dominante, con penetrancia y expresión variable en una misma familia. El gen se mapeó en el cromosoma 4q35. Se inicia en la infancia y más frecuentemente  adolescencia con debilidad facial, comprometiendo luego cuello y hombros, frecuentemente en forma asimétrica, llevando a escápula alada. Con la progresión se afectan extremidades inferiores. Se asocia a vasculopatía retinal con presencia de telangiectasias e hipoacusia. La CPK está variablemente elevada habitualmente menos de 6 veces sobre el valor normal.

Distrofia muscular congénita (DMC) :

Comprende un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizados por hipotonía, debilidad muscular y contracturas presentes desde el nacimiento asociados a cambios distróficos en la biopsia muscular. Se excluyen otras miopatías congénitas del recién nacido como también la distrofia miotónica congénita y casos raros de DMD de inicio neonatal. La CPK puede ser normal o variablemente elevada y la EMG es miopática. Se reconoce una forma clásica u occidental, habitualmente no asociada a compromiso intelectual, aunque un número importante de casos presenta alteración difusa de la sustancia blanca cerebral descrita como hipomielinización  evidenciable con tomografía axial computada (TAC) y/o  resonancia magnética nuclear (RMN). Se ha demostrado un déficit de merosina, proteína constituyente de la laminina de la matriz extracelular asociada a la membrana de la fibra muscular, en algunas formas de DMC clásica. Se plantea que estas formas merosina negativas serían más severas determinando imposibilidad de marcha autónoma en la mayoría de los pacientes.

Otros tipos de DMC corresponden a la  DMC de Fukuyama, de alta prevalencia en Japón,  que se asocia a alteraciones estructurales del sistema nervioso central (SNC) del tipo paquigiria y polimicrogiria  y los síndromes de Walker-Warburg y Músculo – óculo - cerebral en que se asocian al compromiso muscular una amplia variedad de trastornos oculares (alteraciones corneales, cataratas, displasias retinianas, etc.), hidrocefalia y malformaciones cerebrales. El pronóstico en todas estas formas es pobre, dependiendo mucho del manejo respiratorio.

 

Distrofia miotónica de Steinert :

Es la más frecuente de las distrofias musculares con una prevalencia estimada de 2,4 a 5,5 :100.000 habitantes. Constituye un trastorno multisistémico heredado en forma autosómica dominante y su gen ha sido localizado en el cromosoma 19q13. Es causado por la expansión anormal de un triplete inestable CTG en la porción no traducida de una proteinkinasa (miotonina proteinkinasa). El número de repeticiones es inferior a 30 en individuos normales, de 50 a 70 en pacientes mínimamente afectados y más de 2.000 en severamente afectados. El número de repeticiones aumenta de una generación a otra determinando el fenómeno de “anticipación” en que se produce un aumento de la severidad clínica  en los miembros afectados en generaciones sucesivas.

Se caracteriza clínicamente por miotonía ( dificultad o retardo en la relajación del músculo luego de su contracción), y debilidad muscular de gravedad muy variable, desde generalizada a solo facial. La miotonía puede evidenciarse tras una contracción vigorosa como apretar fuertemente el puño, o luego de percutir la masa muscular de la eminencia tenar, de los músculos del antebrazo o  la lengua.

El compromiso muscular es inicialmente distal.   Se asocia compromiso  de músculo liso y cardiaco, sistema nervioso central y endocrino como mas frecuentes. La mayoría de las consultas en los niños y adolescentes en nuestra experiencia son motivadas por dificultades de aprendizaje y atención, trastornos de lenguaje y encopresis asociada a miotonía del esfínter anal.

En el adulto además de los síntomas musculares se advierten una serie de otros signos como calvicie, cataratas, trastornos de la conducción cardíaca, hipogonadismo y bajo CI. En el estudio diagnóstico destaca el hallazgo de descargas miotónicas de alta frecuencia en la EMG y en la biopsia muscular  cambios miopáticos con atrofia de fibras tipo I  y alteraciones intracitoplasmáticas tales como masas sarcoplásmicas y fibras en anillo. Sin embargo el diagnostico en la actualidad es genético.

Distrofia miotónica congénita :

Constituye una entidad distinta, prácticamente siempre transmitida por la madre. Dos tercios de las madres afectadas tienen síntomas mínimos o ausentes al momento del parto y generalmente no han sido diagnosticadas.   Se presenta clínicamente con hipotonía global, insuficiencia respiratoria, trastorno de alimentación e hiporreflexia. Los pacientes más graves pueden requerir ventilación mecánica, con alta mortalidad. Existe compromiso facial característico con boca abierta en V invertida y diplejia facial. La gran mayoría  tienen deficit cognitivo moderado a severo. La hipotonía, debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una recuperación completa. La miotonía clínica  se hace manifiesta alrededor de los 6 años.  El diagnóstico  se establece en base al estudio genetico. 

DRA. MARIA DE LOS ANGELES AVARIA B 
Jefa Programa de Formación en Neurología Pediátrica | Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil 
Campus Norte - Hospital Roberto del Río | Universidad de Chile |
 

DRA.KARIN KLEINSTEUBER S Escuela de Postgrado  Facultad de Medicina Universidad de Chile
Neuróloga de Niños y Adolescentes | Profesor Asociado  Programa de Formación en Neurología Pediátrica | 
Campus Norte - Hospital Roberto del Río | Universidad de Chile |



CURSO ACTUALIZACION EN DISTROFIA DE DUCHENNE











PRESENTADO EN CURSO DE POSTGRADO NEUROCIENCIAS 2009