Étude expérimentale et modélisation de la stimulation électrique extracellulaire
de réseaux de neurones avec des matrices de microélectrodes >>> Pourquoi étudier la stimulation électrique extracellulaire ?
L’utilisation de stimulations électriques extracellulaires du système nerveux central (SNC) constitue à l’heure actuelle un enjeu majeur en Neurosciences, tant en recherche fondamentale que clinique. En recherche clinique, ces stimulations sont en effet utilisées à des fins thérapeutiques –ou pourront l’être– pour restaurer différentes fonctions sensorielles ou motrices lésées [stimulation de la moelle épinière lésée, stimulation profonde du cerveau, implants cochléaires et rétiniens, interfaces cerveau-machine]. En recherche fondamentale, ce type de stimulation est utilisé comme outil d’investigation des réseaux, par exemple pour mettre en évidence leur organisation, connectivité, et étudier leurs modifications en réponse à des stimulations exogènes, voire pour induire des phénomènes de plasticité. Pour parvenir à étudier des réseaux de grande taille (plusieurs mm), il est important de disposer d’un nombre important de sites d’enregistrement et de stimulation. Dans cette optique, des matrices de microélectrodes (MicroElectrode Arrays –MEAs– en anglais), incluant plusieurs dizaines de sites d’enregistrement et de stimulation au maximum, sont développées depuis maintenant une vingtaine d’années, et de plus en plus intensivement, de façon à étudier les réseaux de façon bidirectionnelle, avec une double approche enregistrement/stimulation. Le critère principal permettant de caractériser l’efficacité d’une stimulation extracellulaire est sa capacité à exciter sélectivement une zone ciblée d’un tissu nerveux. Par exemple, afin de réaliser des implants rétiniens ayant une bonne résolution spatiale, il est nécessaire de pouvoir exciter des petits groupes (quelques dizaines) de cellules ganglionnaires (implants épirétiniens) ou de cellules horizontales et bipolaires (implants sous-rétiniens). Dans ce cas, il est important de disposer de zones de stimulation très focales, pour parvenir à réaliser des « pixels » de stimulation. Dans d’autres types d’applications, les zones cibles peuvent être de plus grandes dimensions, par exemple de l’ordre du cm, comme en stimulation profonde du cerveau, où la zone d’intérêt est le noyau sous-thalamique. Mais même si la cible est plus grande, il est ici aussi nécessaire de contrôler spatialement la stimulation, de façon à en optimiser les effets. Malgré cette nécessité de contrôle spatial, la connaissance des étendues de tissus activés par différents types de stimulations demeure très partielle, notamment pour des distances supérieures à quelques centaines de microns. Par ailleurs, les mécanismes par lesquels une stimulation extracellulaire parvient à exciter des cellules nerveuses sont à l'heure actuelle encore mal compris. (+) >>> L’objectif de ma thèse était de parvenir à une compréhension globale des mécanismes de la stimulation électrique extracellulaire, et de développer une stratégie de stimulation avec des MEAs qui soit focale quel que soit le tissu nerveux considéré, en particulier quelles que soient l’orientation et les dimensions des neurones cibles. >>> Pour cela, nous avons adopté une double approche expérimentale et de modélisation. Expérimentalement, nous avons montré, en utilisant une préparation de moelle épinière entière d’embryon de souris disposée sur une MEA que les stimulations extracellulaires sont très peu focales en configuration monopolaire. Pour résoudre ce problème de sélectivité spatiale, nous avons adopté une démarche de modélisation, qui nous a conduits 1) à valider un modèle réaliste pour le calcul du champ de potentiel généré par les électrodes, basé sur la prise en compte explicite des impédances d'interface entre le métal et le tissu [chapitre 2]; 2) à dériver une estimation théorique du potentiel de membrane de neurones excités par de tel champs [chapitre 4]. Finalement, nous avons inventé et breveté une nouvelle configuration d'électrodes permettant d'accroître la focalité des stimulations monopolaires [chapitre 3]. >>> À terme, l’objectif est d’utiliser les résultats obtenus pour étudier l'impact des activités électriques exogènes sur la mise en place des réseaux neuronaux au cours de l’ontogenèse. Dans une perspective plus générale, l’amélioration de la focalisation des stimulations extracellulaires, à partir des travaux de ma thèse, permettra de stimuler les réseaux de neurones de manière mieux contrôlée spatialement, et peut-être de franchir un cap décisif dans le développement de certains types de neuroprothèses. (+) |
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