Les apnées du prématuré ou "arrêts respiratoires" sont la 1er cause de morbidité néonatale chez les enfants nés avant 28 semaines de gestation. Ces apnées sont, en général, le résultat de l'immaturité du système nerveux et en particulier du système  contrôlant la respiration. Les apnées, bien qu'elles soient rares chez l'enfant né à terme, peuvent également exposer celui-ci à un risque de mort subite. 

 Si la conséquence immédiate est l'arrêt cardio-respiratoire, les apnées peuvent également entraîner un retard du développement neuro-moteur et cognitif. Il est donc essentiel de prendre en charge ces instabilités respiratoires afin d'offrir l'environnement optimal pour le développement neurologique de l'enfant à court et à long terme.

 À cet effet, il existe de nombreux moyens thérapeutiques allants de la ventilation artificielle (le plus agressif) à la stimulation tactile (le moins agressif). Le choix dépend de la gravité des événements cardio-respiratoires. Parmi les moyens thérapeutiques médicamenteux, on trouve l'administration des xanthines incluant la caféine et la théophylline. Ces médicaments sont des stimulants du système nerveux central.  C'est par ce biais, qu'ils stimulent également les régions responsables de contrôler et de générer la respiration situées au niveau du tronc cérébral. De nombreuses études, incluant les nôtres, ont démontré l'efficacité de la théophylline et de la caféine pour réduire, sans toutefois les éliminer, la fréquence des apnées, leur durée et les événements hypoxiques qui y sont reliés. En raison des particularités pharmacologiques de la caféine, celle-ci est actuellement retenue comme le médicament de choix dans le traitement des apnées du prématuré. L'efficacité thérapeutique de ce médicament dont l'usage remonte à plus de quatre décennies, est incontestable.

 Dans ce contexte, il faut souligner que la période néonatale est une période très sensible pour le développement du système nerveux central. De nombreuses substances (alcool, drogues, etc.) ou maladies peuvent affecter son développement. La caféine est un médicament psycho stimulant utilisé à des doses relativement élevées (équivalent a 3 tasses de café) pendant des semaines, voire des mois lorsqu'il s'agit de grands prématurés (24-27 semaines de gestation). Ces faits soulèvent des préoccupations au sujet des éventuels effets secondaires sur le système nerveux central. Ceux-ci  pourraient affecter le développement comportemental, cognitif et neuro-moteur. C'est dans ce contexte que nous avons participé à une étude multicentriques et internationale élaborée en fonction de ces préoccupations. Cette étude a débuté en 1999 et le recrutement s'est terminé en 2004. 2000 enfants prématurés, nés entre 24 et 28 semaines de gestation constituaient la cohorte requise. Ils avaient été traités ou non par la caféine. Le premier rapport de cette étude a été publié en 2007. Il démontre que la caféine n'affecte pas le développement neurologique évalué à l'age de 2 ans.  Bien que ce premier rapport soit rassurant, cette étude se poursuit afin d'évaluer (5 ans et 10 ans) les effets à plus long terme de l'usage de la caféine et de s'assurer de la sécurité maximale quant à son usage.

 La poursuite est d'autant plus justifiée en raison de la publication de récentes études tendant à démontrer que l'enfant prématuré aurait un risque 2-3 fois plus élevé de présenter des apnées obstructives dans l'enfance, et même à l'âge adulte, qu'un bébé né à terme. Ces études sonnent une cloche d'alarme, la caféine pourrait être impliquée!

Devant la difficulté d'identifier le ou les facteurs responsables par le biais d'études cliniques il devient impératif de se tourner vers le modèle animal. Celui-ci permet en effet d'isoler le facteur qu'on désire étudier. C'est d'ailleurs en ayant recours aux modèles animaux que les études ont faits des avancées notables.

Les structures impliquées dans le contrôle respiratoire sont centrales (tronc cérébral) et périphériques (corps carotidiens). Ces structures ne sont pas encore à maturité même chez un bébé né à terme. La mise en place du contrôle respiratoire débute donc pendant la vie foetale et se prolonge pendant quelques mois après la naissance. Cette immaturité "normale" fragilise le système du contrôle respiratoire et le rend très sensible à toute agression exogène qu'elle soit chimique (médicament) ou environnementale (tel le manque d'oxygène). Une agression en période développementale peut non seulement provoquer des effets secondaires immédiats mais induire des changements fonctionnels dont les effets apparaîtront beaucoup plus tard.

Nos études réalisées chez le rat avec la caféine suggèrent que l'administration chronique de ce médicament en période néonatale, bien qu'essentielle, modifierait le patron respiratoire à l'âge adulte et pourrait contribuer aux apnées du sommeil. Trois raisons importantes justifient le choix du rat comme modèle. La première est que le rat à la naissance correspond approximativement au plan du développement neurologique à un nouveau-né prématuré de 28 semaines de gestation. La seconde est que le système du contrôle respiratoire du rat est également immature à la naissance, de plus le patron respiratoire en réponse à l'hypoxie et à l'hypercapnie est similaire à celui du bébé prématuré. Enfin, la maturation du système est rapide et se produit dans les deux premières semaines de vie.

Notre protocole était simple. Nous avons administré soit de la caféine soit de l'eau par gavage à des ratons entre le 3e et le 12e jour de vie à raison d'une dose quotidienne simulant  l'usage de la caféine chez l'enfant prématuré. Ensuite, nous avons laissé grandir les ratons dans des conditions normales jusqu'à trois mois de vie.

Nous avons réalisé des expériences en utilisant différentes approches: pléthysmographie pour mesurer la respiration chez le rat éveillé; mesure de l'activité du nerf phrénique (un nerf moteur impliqué dans la respiration) chez l'animal anesthésié  et ventilé artificiellement; mesure de la respiration lors du sommeil  nécessitant l'implantation des électrodes pour mesurer l'activité du cerveau (électroencéphalogramme). Ces approches vont du plus simple techniquement vers le plus complexe.

La première conclusion de ces expériences est que la caféine induit un changement du patron respiratoire des rats mâles alors que  celui  des femelles n'est pas modifié.

On observe:

1.     Une forte augmentation de la fréquence respiratoire en réponse à l'hypoxie;

2.     Une diminution de la réponse ventilatoire à l'hypercapnie;

3.     Une fragmentation du sommeil;

4.     Une diminution du temps en sommeil calme;

5.     Une sensibilité à l'éveil plus marqué;

6.     Une modification du rôle de la testostérone dans la ventilation;

7.     Une modulation du niveau d'expression des récepteurs d'adénosine (molécule endogène dont la fonction est antagonisée par la caféine) dans les structures centrales et périphériques contrôlant la respiration.

Ces recherches démontrent qu'un traitement presque bénin et très efficace en période néonatale peut produire des empreintes définitives sur l'homéostasie du système respiratoire qui se révèlent à l'âge adulte. Elles suggèrent que ces changements peuvent être à l'origine de l'augmentation de la fréquence de l'apnée du sommeil chez des adultes nés prématurés.

 Les recherches que nous avons amorcées s'inscrivent dans un courant désigné en anglais comme: Neonatal Origin of Health and Diseases.

 Plusieurs papiers découlant de nos recherches à ce sujet  ont été publiés dans des revues scientifiques de haut niveau. Par ailleurs, celui sur le sommeil a été retenu comme les plus importants de la dernière année dans le monde de la biologie. 

- Faculty of 1000 Biology: James Duffin, 25 Sep 2009

De plus, cet article a fait l'objet d'un commentaire éditorial dans Journal of Physiology.

- Losing sleep over the caffeination of prematurity by Gregory D. Funk. J. Physiol 587; 5399-5300, 2009