Ne pas se fier au titre de ce message, volontairement ironique. Deux papiers importants publiés récemment, par l'équipe de Gordon Mitchell, montrent des effets opposés de l'adénosine dans la facilitation phrénique. C'est important d'une part pour les nouvelles perspectives dans la compréhension de la LTF respiratoire, et offre un beau cas d'étude où les auteurs posent une hypothèse, font les manips nécessaires pour la tester, et concluent... exactement le contraire, dans un beau papier très bien ficelé. Le premier papier date de février 2008 (J. Neurosci. 28(9)-2033-2042), qui traîne depuis à peu près ce moment sur mon bureau... Il démontre chez le rat anesthésié que l'activation des récepteurs A2a de l'adénosine au niveau de la racine des nerfs phréniques (C4) augmente l'activité respiratoire. L'effet est très convaincant et de longue durée (au moins 2 heures - cf. fig. 1). Les mécanismes moléculaires sont disséqués: l'activation des récepteurs A2a induit la synthèse et la phosphorylation de TrkB (récepteur de BDNF - un des facteurs impliqué dans la LTF respiratoire), ce qui renforce l'efficacité synaptique au niveau des motoneurones phréniques. Tout est très bien démontré, avec l'appui d'approches expérimentales très poussées (potentiels évoqués phréniques, expression et phosphorylation de protéine, RNAi pour knock-down de la synthèse TrkB...) justifiant la publication dans J Neurosci. Une belle figure (Fig 7) vient compléter l'article, qui "compare et contraste" l'induction de facilitation phrénique par l'adénosine et l'hypoxie intermittente. Notez que les mécanismes sont distincts, et que les récepteurs impliqués sont différents en amont, mais que en bout de chaîne le résultat et le même. Puisque l'hypoxie est un facteur bien connu de libération d'adénosine au niveau central, l'hypothèse découlant de ce papier était donc que cette libération d'adénosine renforce l'expression de LTF induite par l'hypoxie intermittente. Hypothèse assez simple à tester avec des antagonistes spécifiques. Ce que l'équipe de Mitchell s'est empressée de faire évidemment. Le papier vient de sortir (J Physiol 588(Pt1), 255-66 - 2010), et démontre... exactement le contraire. Il s'agit ici d'induire la LTF par une exposition classique à des cycles d'hypoxie intermittente (3 cycles de 5 minutes - isocapnic), toujours sur un modèle anesthésié, en présence, ou non, d'un antagoniste des récepteurs A2a. L'hypothèse de départ étant que l'antagoniste réduise de xx% l'expression de LTF, ce qui serait consistant avec le papier précédent. Au contraire, l'antagoniste double l'expression de LTF (Figs 1, 4 et 5). Ceci est spécifique des récepteurs A2a, puisqu'un antagoniste A1 n'a pas d'effet (Fig 4). Une fois encore, les données sont très convaincantes. Comment donc réconcilier ces données contradictoires en apparence? Les auteurs proposent que l'induction de LTF par l'hypoxie intermittente (sérotonine dépendent et qui passe par des récepteurs couplés à des protéines Gq) et par les récepteurs A2a (couplés à des protéines Gs) sont des mécanismes différents qui interagissent sous forme d'inhibition croisée (cross-talk inhibition): "In this context, we propose that both serotonin receptors associated with phrenic LTF and A2A receptors are activated during AIH, but that serotonin-dependent mechanisms predominate. Thus, instead of inducing phrenic motor facilitation, cross-talk inhibition from the A2A receptor-dependent pathway constrains serotonin-dependent pLTF during AIH". On reste par contre dans le flou pour essayer de comprendre comment l'hypoxie transforme une activation en inhibition... Rappelons qu'en général il est bien vu de poser la bonne hypothèse avant de commence une série de manips... Donc poser une hypothèse, la tester et la réfuter au vu des résultats, puis la triturer pour la faire coller aux résultats est une activité assez banale. L'élégance ici, en plus de la grande qualité du travail et de son intérêt pour la pathophysiologie de l'apnée, et de reconnaître que l'hypothèse de départ était foireuse. Mais avaient-ils vraiment le choix ?? |