Figure 1 : Proposition pour améliorer la réponse immunitaire.

Les ensembles d’épitopes sont représentés par les surfaces des différents cercles.

a)       le pathogène partage la plupart de ses épitopes ( petit cercle ) avec l’hôte ( grand cercle ).Seul un petit nombre est hors de l’ensemble des épitopes de l’hôte et donne lieu à la production d’anticorps ( en gris ).

b)       L’ensemble des épitopes de l’espèce animale choisie est différent de l’ensemble des épitopes humains et des anticorps sont formés en plus grande quantité que précédemment ( en gris ). Ils sont purifiés par chromatographie d’affinité et injectés dans le thymus du patient.

c)       L’ensemble des épitopes du patient est réduit par blocage avec les anticorps de l’espèce animale. Davantage d’épitopes du patient sont reconnus comme étrangers à l’hôte et donnent lieu à la formation d’anticorps.

 

  

La taille du thymus décroît avec l’âge, il subit une involution et l’on peut penser que le traitement soit difficile à réaliser chez l’adulte.. Cependant, on a montré que le thymus contribuait toujours à la maturation des cellules T [ 15 ].

Le choix de l’espèce animale utilisée pour la production des anticorps contre le pathogène est important : l’espèce doit être immunologiquement éloignée de l’homme pour induire la formation de nombreux anticorps, mais pas trop, pour éviter une réponse immunitaire importante contre des anticorps étrangers. A l’arrêt du traitement, les anticorps circulants de l’hôte remplaceraient sur leurs sites de fixation dans le thymus ceux qui ont été injectés. Une surveillance constante du titre de ces anticorps devrait être assurée pendant un temps suffisant.

En dehors de réponses immunitaires gênantes comme l’urticaire, l’injection répétée d’anticorps devrait induire la formation d’anticorps anti idiotypiques. Comme ces derniers portent les images des antigènes, ils sont susceptibles d’entrer en compétition avec eux et de déplacer les anticorps étrangers injectés de leurs sites de fixation sur les épitopes du soi , ce qui diminuerait l’efficacité du traitement. Il doit être aussi rappelé que les réactions idiotype-anti idiotype peuvent entraîner des maladies auto immunes.

D’autre part, la propriété qu’ont certains pathogènes, comme les virus de immunodéficience humaine, de l’hépatite C, de la grippe, ou le protozoaire responsable du paludisme, d’échapper à la réponse immunitaire de l’hôte est généralement attribuée à la grande vitesse de mutation de leurs génomes. Dans le cas où les protéines du pathogène sont semblables à des protéines de l’hôte ( VIH, Plasmodium falciparum ), un petit nombre de mutations déplaçant l’ensemble des épitopes du pathogène peut réduire de façon importante le nombre des épitopes reconnus par les anticorps d’une précédente immunisation ( Figure 2 ). Au contraire, quand les ensembles des épitopes du pathogène et de l’hôte sont suffisamment différents, l’influence des mutations ponctuelles serait moindre, comme elle le serait dans le cas du traitement proposé.

 

 

  

Figure 2 : Influence des mutations sur l’efficacité de la réponse immunitaire.

Les ensembles d’épitopes sont représentés par la surface de différents cercles.

a)        Le pathogène partage la plupart de ses épitopes avec l’hôte. Peu d’anticorps sont produits  ( en gris )et une faible partie d’entre eux est active vis à vis d’un mutant ( cercle pointillé ).

b)        De nombreux épitopes du pathogène sont étrangers à l’hôte et donnent lieu à la formation de multiples anticorps ( en gris ). Même après mutation du pathogène ( cercle pointillé ), suffisamment d’épitopes réagissent encore avec les anticorps.

 

Traitement des maladies auto immunes

 

 

 

Les maladies auto immunes sont caractérisées par la production d’anticorps contre les protéines du soi [ 16 ]. L’origine de cette production est attribuée, dans certains cas, à une immunisation précédente par un organisme partageant des épitopes avec l’hôte. Il est vraisemblable que les auto anticorps circulants bloquent dans le thymus au moins une partie des épitopes du soi correspondants, en empêchant la sélection négative des cellules T qui les reconnaissent. Ces cellules T aidant ensuite les cellules B à synthétiser de nouveau auto anticorps, la production de ceux ci serait auto-entretenue.

De nombreuses études [ 17-20 ] ont montré que les injections intrathymiques d’antigènes induisent la tolérance envers eux et empêchent l’apparition de maladies auto immunes ( diabètes, lupus, encéphalite, uvéoretinite autoimmune expérimentale ). Dans les cas où l’antigène  responsable de la maladie auto immune est identifié, nous proposons d’immuniser un animal ( dont l’espèce serait à définir ) avec cet antigène et de préparer les anticorps anti idiotypiques. Il est probable que ces derniers, qui portent l’image de cet antigène et en ont les propriétés de fixation, sont capables, lorsqu’ils sont injectés dans la médulla du thymus, de déplacer les auto anticorps liés aux épitopes du soi et de provoquer la sélection négative des cellules T et l’arrêt de la production d’auto anticorps.

 

 

 

Hypothèse dune origine germinale de la diversité des anticorps

 

 

 

Selon la théorie classique [ 21 ], la diversité des anticorps est attribuée à la recombinaison des régions V, D et J des gènes, créant une population de cellules de spécificités très diverses, parmi lesquelles quelques cellules sont sélectionnées par chaque antigène étranger. Puis, pendant la prolifération des clones, le mécanisme de mutation produit des gènes donnant des anticorps s’adaptant au maximum aux épitopes.

Cependant, bien qu’il ait été démontré que les recombinaisons V D J et les mutations somatiques permettent d’obtenir une diversité d’immunoglobulines d’une spécificité donnée, aucune preuve directe que différentes spécificités puissent être produites à partir du même gène V, par recombinaison avec D et J puis par mutations somatiques. Elles donnent lieu seulement à des modifications des constantes de fixation sur les épitopes, les fixations les plus fortes étant sélectionnées.

De plus, certains anticorps ( mono ou polyclonaux ) produits contre des antigènes particuliers, sont moins adaptés à leurs antigènes qu’à d’autres substances, en général de structure similaire. Ces anticorps, appelés hétéroclitiques, ne peuvent être expliqués par la théorie classique [ 22 ]. De la même façon, on a montré que des mutations induites dans la RCD 2 des anticorps de phosphocholine entraînaient souvent des diminutions de la capacité de fixation [ 23 ].

Nous proposons l’hypothèse d’une origine germinale de la diversité des anticorps qui rend compte des caractéristiques essentielles de la réponse immunitaire : elle s’applique à n’importe quel antigène étranger et elle est spécifique

[ 24 ].

On suppose que la réaction antigène-anticorps est due à la combinaison d’un nombre limité d’anticorps différents se fixant sur les épitopes de l’antigène.

De plus, la partie efficace des épitopes est supposée être limitée à un dipeptide. Les 400 différents dipeptides ( 20x 20 acides aminés ) seraient distribués en 2 ensembles : ceux qui ne sont pas représentés dans les protéines de l’hôte, et contre lesquels sont produits les anticorps et ceux qui sont présents sur les épitopes des protéines et qui n’entraînent normalement pas de réaction. Chacune des deux chaînes des IgG reconnaîtrait un acide aminé, 40 gènes seraient suffisants ( 20 pour les chaînes légères, 20 pour les chaînes lourdes ) pour coder pour les parties variables des immunoglobulines contre les épitopes des protéines. Avec ces hypothèses, la combinaison d’anticorps contre au moins 4 épitopes différents d’une protéine peut rendre compte des caractéristiques essentielles de la réponse immunitaire : antigènicité vis à vis de n’importe quelle protéine et spécificité.

En fait, les épitopes ont été trouvés plus grands que des dipeptides, d’autres acides aminés étant impliqués dans les sites de fixation. Des mutations somatiques et des recombinaisons V D J sont ensuite sélectionnées pour obtenir l’affinité maximale avec les antigènes.

Les anticorps hétéroclitiques et la diminution due aux mutations de la capacité de fixation de certains anticorps, observée quelquefois, sont mieux expliqués par le modèle proposé que par la théorie classique. De plus, la sélection positive des thymocytes en développement dans le cortex du thymus se conçoit plus facilement si  les complexes peptides-CMH sont en nombre fini.

Ce modèle est compatible avec la taille du répertoire de la région variable des gènes des immunoglobulines ( plusieurs centaines de gènes VH et VL ). Il resterait assez de gènes pour coder pour d’autres spécificités d’anticorps ( anti sucres, anti nucléotides, etc )

 

 

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Références

 

 

 

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Version anglaise : http://sites.google.com/site/antibodyintrathymicinjections/